Sepsa pozostaje główną przyczyną śmierci i długotrwałej niepełnosprawności, pomimo wielu terapii wspomagających. Zły wynik wiąże się z wyczerpaniem askorbinianu, niereaktywnymi tętniczkami oraz nieszczelnymi lub zatkanymi naczyniami włosowatymi. Uzupełnienie askorbinianu u pacjentów z sepsą występuje dopiero po ustąpieniu choroby lub pozajelitowym podaniu askorbinianu w dawkach wyższych niż obecna praktyka kliniczna.
Badania modeli zwierzęcych sepsy wykazały, że askorbinian podawany pozajelitowo poprawia przeżywalność. Askorbinian zapobiega również opornemu rozszerzeniu naczyń i wynaczynieniu białek osocza w eksperymentalnej sepsie, chociaż jego zdolność do zapobiegania niedociśnieniu różni się znacznie w modelach szczurzych i mysich.
Profilaktyczny askorbinian zapobiega i opóźnia odwracanie nieprawidłowej dystrybucji przepływu krwi włośniczkowej spowodowanej rozsianym wykrzepianiem wewnątrznaczyniowym w eksperymentalnej posocznicy.
Mechanizm terapeutyczny askorbinianu
Mechanizm terapeutyczny askorbinianu polega na przywróceniu równowagi produkcji i wykorzystania NO. Oczywiste jest, że w zmianach reaktywności tętniczek pośredniczy septyczna stymulacja iNOS oraz hamowanie tego procesu przez askorbinian, chociaż cele molekularne NO pochodzącego z iNOS, które napędzają ten składnik dysfunkcji mikrokrążenia, pozostają do zidentyfikowania.
Septyczna dysfunkcja mikrokrążenia – ujęcie mechanistyczne
Mechanistyczne zrozumienie innych składowych septycznej dysfunkcji mikrokrążenia jest już bardzo szczegółowe. Podczas ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej na infekcję ekspresja oksydazy NADPH i iNOS przyspiesza produkcję nadtlenoazotynów.
Ten ostatni azotanuje PP2Ac i w konsekwencji aktywuje PP2A. Ta fosfataza defosforyluje okludynę, a tym samym zwiększa przepuszczalność okołokomórkową śródbłonka naczyń mikrokrążenia, co umożliwia wynaczynienie białek osocza i płynu.
PP2A hamuje również eNOS, a tym samym zwiększa krzepliwość krwi, tworzenie mikrozakrzepów i zatykanie naczyń włosowatych.
Poprzez tłumienie septycznego wzrostu oksydazy NADPH i reaktywnych form tlenu, wysoki poziom askorbinianu normalizuje enzymy NOS, nadtlenoazotyn, PP2A, okludynę, funkcję bariery śródbłonka i drożność naczyń włosowatych.
Kierunki przyszłych badań
Przyszłe eksperymenty z modelami sepsy mogą określić, czy askorbinian poprawia wyniki poprzez działania prooksydacyjne i bakteriostatyczne zlokalizowane w płynie śródmiąższowym oraz poprzez szczegółowo omówione tutaj efekty mikronaczyniowe.
Ponadto, ponieważ większość informacji na temat tych efektów mikronaczyniowych pochodzi z badań płuc i mięśni szkieletowych, potwierdzenie, że askorbinian wywiera podobne działanie w całym ciele, czeka na przyszłe badania innych narządów.
Bezpieczeństwo i znaczenie kliniczne dużych dawek
Chociaż protokoły uzupełniania, które wymagają dużych dawek askorbinianu, zostały opisane dla pacjentów w stanie krytycznym i septycznych, a podobne dawki są dobrze tolerowane przez większość zdrowych osób, nie jest pewne, czy takie dawki mają działania niepożądane u pacjentów.
Niemniej jednak znanych jest wystarczająco dużo faktów na temat wyczerpania askorbinianu u pacjentów z posocznicą otrzymujących standardową opiekę oraz mechanizmów terapeutycznych ustalonych w modelach, aby wesprzeć projekt badań klinicznych askorbinianu podawanego pozajelitowo jako terapii uzupełniającej posocznicę.
Badania przedkliniczne wskazują, że askorbinian i DHAA chronią przed dysfunkcją mikrokrążenia, niewydolnością narządów i śmiercią w eksperymentalnej sepsie. Przypuszczalnie DHAA jest redukowany do askorbinianu bez obniżania stężeń donorów elektronów (np. NADPH, glutation) poniżej poziomów krytycznych.
Jednak badania kliniczne powinny koncentrować się na askorbinianie ze względu na względną obfitość informacji na temat farmakodynamiki i potencjalnych skutków ubocznych dla tego stanu redoks witaminy C.
