W ramach pracy dyplomowej
Lekarz, specjalista chorób płuc – Sylwia Wolniewicz
Wodór cząsteczkowy (H2) jest najobficiej występującym pierwiastkiem chemicznym we wszechświecie i do niedawna był uważany jako gaz obojętny i niefunkcjonalny w komórkach ssaków.
Od czasu publikacji pierwszego artykułu na temat wodoru – Hydrogen acts as a therapeutic antioxidant by selectively reducing cytotoxic oxygen radials w Nature Medicine w 2007 roku, biologiczne skutki H2 zostały potwierdzone w ponad 38 stanach chorobowych, stanach fizjologicznych i testach klinicznych w wiodących czasopismach biologicznych/medycznych, a wiele grup prowadzi badania kliniczne.
Liczne publikacje na temat jego biologicznych i medycznych skutków wykazały, że H2 zmniejsza stres oksydacyjny nie tylko poprzez bezpośrednie reakcje z silnymi utleniaczami, ale także pośrednio poprzez regulację ekspresji genów.
Stres oksydacyjny jako zaburzenie równowagi pomiędzy wytwarzaniem reaktywnych form tlenu (ROS), a zdolnościami antyoksydacyjnymi organizmu do ich usuwania przyczynia się do patogenezy i/lub rozwoju wielu chorób, w tym stanów zapalnych, infekcji, astmy, POChP, nadciśnienia płucnego, cukrzycy, jaskry, nowotworów, niedokrwienia i chorób neurodegeneracyjnych.
ROS mogą bezpośrednio uszkadzać białka, lipidy i kwasy nukleinowe, a także wywierać szkodliwy wpływ na komórkowe szlaki sygnałowe. Szkodliwy wpływ nadmiaru ROS może być hipotetycznie złagodzony przez egzogenne przeciwutleniacze, ale klinicznie ta interwencja często nie jest korzystna.
Natomiast wodór cząsteczkowy zapewnia szereg korzyści w łagodzeniu stresu oksydacyjnego ze względu na swoje unikalne właściwości fizyczne i chemiczne. H2 może być lepszy od konwencjonalnych przeciwutleniaczy, ponieważ może selektywnie redukować wolne rodniki, takie jak rodnik hydroksylowy ●OH i nadtlenoazotyn (ONOO–).
Ponadto H2 jest wystarczająco łagodny, aby nie zakłócać metabolicznych reakcji redoks ani nie wpływać na sygnalizację przez reaktywne formy tlenu. W związku z tym nie powinien mieć żadnych lub mieć niewielkie skutki uboczne.
Dodatkowo H2 wywiera wiele efektów biologicznych poza przeciwutleniającymi – przeciwzapalne, przeciwapoptozowe i przeciwwstrząsowe. H2 osiąga te efekty poprzez pośrednią regulację transdukcji sygnału i ekspresji genów, z których każdy obejmuje wiele szlaków sygnałowych.
Szlak sygnałowy Keap1–Nrf2–ARE, który może być aktywowany przez H2, odgrywa kluczową rolę w regulacji komórkowej równowagi redoks, metabolizmie i indukowaniu reakcji adaptacyjnych przeciwko stresowi komórkowemu.
H2 wpływa również na wzajemne oddziaływanie między mechanizmami regulacyjnymi autofagii i apoptozy, które obejmują MAPK, p53, Nrf2, NF-κB, p38 MAPK, mTOR itp. Plejotropowy wpływ wodoru cząsteczkowego na różne białka, cząsteczki i szlaki sygnałowe może przynajmniej częściowo wyjaśnić jego niemal uniwersalny pluripotencjalny potencjał terapeutyczny.
H2 można monitorować w organizmie za pomocą elektrody specyficznej dla H2 lub za pomocą chromatografii gazowej. Wodór szybko dyfunduje do tkanek i komórek, wykazując skuteczne działanie. W związku z tym wykorzystano potencjał H2 w profilaktyce i terapii.
Istnieje kilka metod zastosowania H2:
- inhalacje wodoru gazowego,
- picie wody z rozpuszczonym H2 (H2-woda),
- wstrzykiwanie rozpuszczonego H2 w soli fizjologicznej (H2-sól fizjologiczna),
- kąpiel wodorowa,
- kroplenie H2-soli fizjologicznej do oczu,
- zwiększanie produkcji wodoru przez bakterie.
Oprócz uzyskania coraz większej ilości dowodów uzyskanych w eksperymentach na modelowych zwierzętach, przeprowadzono i nadal prowadzone są szeroko zakrojone badania kliniczne. Ponieważ większość leków działa specyficznie na swoje określone cele, H2 wydaje się różnić od konwencjonalnych leków farmaceutycznych.
Opublikowana literatura naukowa związana z terapią wodorem jest dostępna w bazie PubMed oraz na stronach internetowych:
w międzynarodowym rejestrze badań klinicznych prowadzonym przez U.S. Department of Health and Human Services (National Institutes of Health, National Library of Medicine).
Badania związane z chorobami układu oddechowego
1. Profilaktyka choroby dekompresyjnej
Bezpieczeństwo inhalacji H2 u ludzi zostało dobrze udokumentowane w mieszaninach gazów. Przykładowo Hydreliox, mieszanina gazów używana do głębokiego nurkowania, zawiera 49% wodoru, 50% helu i 1% tlenu.
Wykazano, że Hydreliox jest niezbędny w zapobieganiu narkozie azotowej i zapobieganiu chorobie dekompresyjnej podczas nurkowania na dużych głębokościach [a].
W innych badaniach nurkowania głębokiego H2 stosowano pod ciśnieniem 20 ATM w celu zmniejszenia bradykardii i innych objawów nerwowych i psychosensomotorycznych (zespół wysokiego ciśnienia nerwowego) bez żadnych długoterminowych problemów z bezpieczeństwem.
Chociaż wykryto łagodne narkotyczne działanie wodoru podczas oddychania mieszaninami wodoru, helu i tlenu pod wysokim ciśnieniem, zostało ono odwrócone po powrocie nurków do ciśnienia otoczenia.
2. Przewlekła obturacyjna choroba płuc i astma
W 2019 r. przeprowadzono badanie, w którym zbadano skutki wdychania gazu zawierającego H2. Dziesięciu pacjentów z POChP i dziesięciu pacjentów z astmą (w wieku 20–65 lat) zostało zrekrutowanych do udziału w tym badaniu w szpitalu Peking Union Medical College Hospital.
Pacjenci z POChP byli zrekrutowani wśród osób z potwierdzonym spirometrycznie zaburzeniem wentylacyjnym płuc typu obturacyjnego. Pacjenci wdychali 2,4% H2 przez pojedynczy okres inhalacji wynoszący 45 minut.
Stwierdzono, że stan zapalny u pacjentów z astmą i POChP zmniejszył się po inhalacji. Zaobserwowano zmniejszenie markerów stanu zapalnego krwi obwodowej, takich jak białko chemotaktyczne monocytów MCP-1, poziom IL-4 i IL-6 zarówno u chorych na POChP, jak i na astmę.
Poziom IL-8 zmniejszył się tylko w grupie pacjentów z astmą w porównaniu z danymi uzyskanymi sprzed inhalacji. W przypadku CD40L w grupie chorych z POChP poziom wzrósł w badaniu EDC (kondensatu powietrza wydychanego) po inhalacji.
[e] W 2021 r. w Chinach przeprowadzono badanie kliniczne prospektywne, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane w 10 ośrodkach. Uczestniczyło w nim 108 pacjentów z ostrym zaostrzeniem POChP otrzymujących terapię H2:O2 lub O2.
Celem było zbadanie, czy podawanie mieszaniny wodoru i tlenu było lepsze od tlenu w łagodzeniu objawów. Stwierdzono większą poprawę objawów w grupie H2:O2 ze znaczącą zmianą w stosunku do wartości wyjściowej w skali BCSS w dniu 7.
3. Zwężenie tchawicy [o]
W badaniu klinicznym z 2018 r. oceniano skuteczność i bezpieczeństwo oddychania H2 u pacjentów z ostrym ciężkim zwężeniem tchawicy.
Trzydziestu pięciu pacjentów zostało zrekrutowanych do tego prospektywnego badania. Pacjentom podawano kolejno: powietrze, mieszaninę gazów H2:O2 (2:1) oraz tlen.
Pierwszorzędowym punktem końcowym był wysiłek wdechowy oceniany za pomocą elektromiografii przeponowej (EMGdi). Wszystkie zmierzone parametry punktu końcowego, z wyjątkiem parametrów życiowych, uległy poprawie po inhalacji H2.
4. COVID-19
Inhalacja H2 została również przetestowana u pacjentów zakażonych COVID-19 w leczeniu objawów ze strony układu oddechowego.
Podczas zakażenia wirusem SARS-CoV-2 dochodzi do masowego i nagłego uwolnienia cytokin, prowadzącego do burzy cytokinowej, uszkodzeń pęcherzyków płucnych, zwłóknienia i proliferacji fibroblastów.
Istnieje wiele teoretycznych, przedklinicznych i klinicznych argumentów sugerujących, że podawanie wodoru cząsteczkowego (H2) może pomóc uniknąć burzy cytokinowej. Argumenty te uzasadniały rozpoczęcie badań klinicznych proponujących inhalację H2 – francuskie Ministerstwo Zdrowia (ANSM) zaakceptowało protokół przewidujący wdychanie H2 u pacjentów z COVID-19 od początku tlenoterapii.
Rozkwit terapii H2 nastąpił wraz z pandemią choroby koronawirusowej w 2019 r. i rozprzestrzenił się na całym świecie.
Pionierskie badanie kliniczne przeprowadzone na 100 pacjentach w siedmiu chińskich szpitalach wykazało wyłącznie pozytywne wyniki ciągłego wdychania mieszaniny gazów H2:O2 2:1 (3 l/min) we wszystkich parametrach punktu końcowego.
W badaniu opublikowanym w 2022 r. wykazano również poprawę parametrów rehabilitacyjnych u pacjentów po ciężkim przebiegu COVID-19, stosujących inhalację domową 100% H2 przy niskim przepływie 250 ml/min.
5. Nowotwory płuc
[r] U 44-letniej kobiety z rakiem płuc i przerzutami, po niepowodzeniu standardowych metod leczenia, rozpoczęto monoterapię wodorem. Po czterech miesiącach zaobserwowano znaczną regresję guzów mózgu, a po roku wszystkie zmiany mózgowe zniknęły.
Kolejne badanie kliniczne [t] przeprowadzone w 2020 r. na 58 pacjentach z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca wykazało, że terapia H2 łagodziła objawy oraz działania niepożądane leczenia farmakologicznego.
W badaniu z udziałem pacjentów leczonych niwolumabem stwierdzono znacznie dłuższy czas przeżycia przy terapii skojarzonej z H2, sugerując efekt synergistyczny.
Podsumowanie
Wdychanie gazowego wodoru jest prostą metodą terapeutyczną. Gazowy wodór nie stwarza ryzyka wybuchu w powietrzu i w czystym tlenie przy stężeniach < 4%, jednak bezpieczeństwo może stanowić problem i stężenie H2 powinno być monitorowane.
Istnieje wiele obiecujących wyników badań, które niosą nadzieję na poprawę skuteczności leczenia wielu jednostek chorobowych przy mniejszej liczbie skutków ubocznych.
Bibliografia
Jan Slezak, Branislav Kura, Tyler W LeBaron, Pawan K Singal, Jozef Buday, Miroslav Barancik
Oxidative Stress and Pathways of Molecular Hydrogen Effects in Medicine
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32954996/
Hennie Marie Johnsen, Marianne Hiorth, Jo Klaveness
Molecular Hydrogen Therapy – A Review on Clinical Studies and Outcomes
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38067515/
Ohsawa I, Ishikawa M, Takahashi K, et al.
Hydrogen acts as a therapeutic antioxidant by selectively reducing cytotoxic oxygen radicals
Nature Medicine, 2007;13:688–694
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17486089/
[a] Yan Tian, Yafang Zhang, Yu Wang, Yunxi Chen, Weiping Fan, Jianjun Zhou, Jing Qiao, Youzhen Wei
Hydrogen, a Novel Therapeutic Molecule, Regulates Oxidative Stress, Inflammation, and Apoptosis
pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8721893/
S-T Wang, C Bao, Y He, X Tian, Y Yang, T Zhang, K-F Xu
Hydrogen gas (XEN) inhalation ameliorates airway inflammation in asthma and COPD patients
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32407476/
[e]
A Therapy for Improving Symptoms in Patients With Acute Exacerbations of COPD by Hydrogen-Oxygen Generator With Nebulizer
clinicaltrials.gov/study/NCT04000451
[o] Zi-Qing Zhou, Chang-Hao Zhong, Zhu-Quan Su, Xiao-Ying Li, Yu Chen, Xiao-Bo Chen, Chun-Li Tang, Lu-Qian Zhou, Shi-Yue Li
Breathing Hydrogen-Oxygen Mixture Decreases Inspiratory Effort in Patients with Tracheal Stenosis
karger.com/res/article-abstract/97/1/42/290773/
[r] Jibing Chen, Feng Mu, Tianyu Lu, Duanming Du, Kecheng Xu
Brain Metastases Completely Disappear in Non-Small Cell Lung Cancer Using Hydrogen Gas Inhalation: A Case Report
[t] Ji-Bing Chen, Xiao-Feng Kong, Feng Mu, Tian-Yu Lu, You-Yong Lu, Ke-Cheng Xu
Hydrogen therapy can be used to control tumor progression and alleviate the adverse events of medications in patients with advanced non-small cell lung cancer
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32541132/
Evaluation of the Daily Intake of 0.5 L of Water Saturated With Molecular Hydrogen for 21 Days in COVID-19 Patients Treated in Ambulatory Care (HYDRO COVID)
clinicaltrials.gov/study/NCT04716985
Hydrogen Therapy in Patients With Moderate Covid-19 (H2Covid)
clinicaltrials.gov/study/NCT04633980
Garth L. Nicolson, Gonzalo Ferreira de Mattos, Robert Settineri, Carlos Costa, Rita Ellithorpe, Steven Rosenblatt, James La Valle, Antonio Jimenez, Shigeo Ohta
Clinical Effects of Hydrogen Administration: From Animal and Human Diseases to Exercise Medicine
www.scirp.org/journal/PaperInformation?paperID=62945
